Science：癌症免疫疗法一新靶点——VISTA

虽然机体需稳固的炎症来对抗细菌感染，但病原体也必须遏制这种重排的风速，以免对健康有组织造成伤及。在过去10年里，美国科学家Randolph Noelle助手一个团队已经推测了许多被病原体用来“缓和”炎症的分子可。不过，尽管这些被特指“负病态检查点适度q”的分子可通常是有益的，能够通过适度T线粒体对自身复合常为的炎症来上限自身免疫的发展，但它们也亦会像“油门”一样上限病原体对癌线粒体的攻击。VISTA就是这类负病态检查点适度q里面的一种, 在胃癌免疫诱导里面起着不可忽视。

VISTA全部都是特指V-type immunoglobulin domain-containing suppressor of T cell activation。与迄今为止被推测的其它在活化的T淋巴线粒体上表达出来的负病态检查点适度q仅仅相同，VISTA是一种在naïve T淋巴线粒体上表达出来的诱导病态特异病态。当初已有证据暗示，敲除VISTA遗传常为质亦会大大的上调T线粒体介导的抗体质。

在1月末17日最新公开发表于Science月末刊上的一项深入研究里面，Noelle助手一个团队进一步调查了VISTA在可维持naïve T线粒体沉默和耐受层面的功能[1]。

深入研究推测，VISTA的遗传常为质纠正亦会加剧naïve T线粒体亚群的重新常见于：沉默（不活动）亚群显著减低，记忆样激活T线粒体亚群增加。在缺乏固有VISTA表达出来的情况下，naïve T线粒体在表观遗传和磷酸化水直表现为亦会对T线粒体特异病态和介导兴奋产生更强的响应。VISTA遗传常为质纠正或用血清阻碍VISTA亦会加剧复合常为抗体T线粒体显著扩增以及耐受病态增大。不过，在炎症条件下，VISTA在复合常为抗体T线粒体上的表达出来增大，其上限 naïve T线粒体响应的能力亦会消失。深入研究者们并不认为，这些推测暗示，VISTA是naïve T线粒体一个独特的负病态检查点特异病态。

Noelle助手表示，VISTA可能是适度胃癌和自身免疫病态哮喘里面炎症一个众所周知的内源病态。就像其它负病态检查点适度q一样，在胃癌里面阻碍VISTA可能亦会增强宿主产生抗抗体炎症的能力。

事实上，目前，已有凋亡VISTA的本品转入临床深入研究之前，如CA-170。

CA-170是一款选取病态凋亡PD-L1和VISTA的口服小分子可双重拮抗剂。根据其美国美国公司之一Curis官网介绍，VISTA与PD-L1具备相似的结构设计，两者都是T线粒体功能的理论上诱导q。当初已有动常为深入研究暗示，PD-1/PD-L1化学键以及VISTA的联合行动阻碍可改善某些模型里面的抗重排[2]。临床前数据库推测，CA-170在多种模型里面表现出了多种不同PD-1或VISTA血清的抗抑制作用，且毒理学深入研究证明其是安全及部都是的。

2月末6日，Curis日前，其合作方Aurigene将资助并开展一项IIb/III期随机深入研究，在达240例非鳞状非小线粒体肝癌(nsNSCLC)症状里面评估CA-170联合行动放化疗的。今年，Aurigene曾在EMSO上公开发表CA-170病人在在（最主要nsNSCLC）症状的IIa期“篮子深入研究”的临床数据库。深入研究结果推测，与各种PD -1/PD-L1血清相比，CA-170在nsNSCLC症状里面推测出了很好的安全及部都是病态和确实。数据库支持CA-170意味著踏入nsNSCLC的病人选取。

除了小分子可CA-170，Curis还在月末内1月末从ImmuNext美国公司拿到了开发和商业化用于胃癌病人的VISTA血清的独家全部都是球权利，最主要ImmuNext的反超有机化合常为CI-8993（当初为JNJ-61610588）——一款处于临床之前的VISTA单抗。

CI-8993最初由ImmuNext和Janssen共同完成。2016年，Janssen顺利完成了CI-8993的临床深入研究，在Ia期试验里面评估其病人晚期本体刺毛的安全及部都是病态、药代动力学和药效学。深入研究召募了12例症状，其里面1例症状出现了与介导拘押综合征相关的剂量上限副抑制作用。之前，Janssen选取过后深入研究，ImmuNext重新拿到了对CI-8993的遏制权。根据最新的协议书，Curis原先在2020年重新顺利完成CI-8993的Ia/Ib期深入研究。

VISTA也被特指PD-1H（Programmed Death-1 homolog ，即PD-1相合常为），最早于2011年3月末由Noelle助手一个团队推测。公开发表于Journal of Experimental Medicine月末刊上的论文阐明，VISTA是负适度T线粒体重排的一种新型免疫适度分子可，可能在自身免疫的发展以及胃癌免疫监视里面发挥着抑制作用[3]。同年7月末，耶鲁大学展品直副教授一个团队在The Journal of Immunology月末刊上公开发表的一项深入研究称作，他们推测了PD-1H（之前被断定也就是VISTA），且断定，PD-1H在小鼠多种有组织（最主要脾脏、心脏、大脑、肺、神经、肾脏、睾丸等）里面以及造血线粒体内层广泛表达出来[4]。

此后，陆续有与VISTA（PD-1H）相关的深入研究公开发表。两三年前，思坦维在开发PD-1血清的同时关注到了VISTA（PD-1H）这个免疫适度分子可，并顺利完成相关血清的技术开发。然而，由于当初一直未检验出VISTA（PD-1H）的羰基或特异病态，针对该内源病态的本品技术开发工作受到了一定的阻碍。不过，近两年，科学家们报道了一些相关进展。例如，2018年9月末，来自RCompanyD Systems美国公司的深入研究人员率先报道了VISTA（PD-1H）的羰基——VSIG‐3，且断定VSIG‐3通过一种新的VSIG‐3/VISTA途径诱导生常为T线粒体功能[5]。而2019年10月末，来自BMS的一个团队在一篇Nature论文里面阐明，VISTA（PD-1H）在酸病态pH条件下（如微环境里面一样）选取病态地参与和诱导T线粒体，而VISTA胞外域边缘的多个组氨酸(histidine)残基介导其与粘附和共诱导特异病态（adhesion and co-inhibitory receptor）P选取素糖蛋白羰基-1 (P-selectin glycoprotein ligand-1 ,PSGL-1)融合。深入研究还断定，在酸病态环境下选取病态阻碍VISTA(PD-1H)- PSGL-1化学键的血清足以在体内完胜VISTA介导的免疫诱导[6]。

除了这些推测，展品直副教授及其合作者月末内1月末在PNAS月末刊上公开发表了一项不可忽视成果，阐明了生常为VISTA(PD-1H)胞外域分子可结构设计（分辨率1.9 Å），并重点深入研究了VISTA(PD-1H)特征结构设计对其功能的助益，这些推测对以后的本品技术开发具备不可忽视指导意义[7]。

总体来说，尽管不像PD-1一样冷门，但VISTA（PD-1H）确实亦会更为受关注，且是一个倒是的内源病态。后半期深入研究推测，凋亡VISTA（PD-1H）的血清融合残基仅仅相同可能亦会带来仅仅部都是也就是说的两种结果，一种是激活VISTA（PD-1H）诱导炎症，另一种是诱导VISTA（PD-1H）激活炎症。对VISTA（PD-1H）羰基或特异病态的了解更为清晰将有利于后续的本品技术开发。究竟该内源病态最终能不会成药，要取决于能否筛选出“合适的血清”。尽管目前这一领域还有很多未知，但由于VISTA（PD-1H）血清立体化病人自身免疫病态哮喘的潜力（补充：展品直副教授一个团队2019年12月末公开发表在Science Translational Medicine上的一篇深入研究推测，给红斑狼疮模型小鼠麻醉PD-1H激动病态血清后，小鼠不仅发病时间延迟，皮肤哮喘也得以缓和[8]），也有抗的希望，因此，是一个值得继续探求和知悉的内源病态。

相关论文：

[1] Mohamed A. ElTanbouly et al. VISTA is acheckpoint regulator for naïve T cell quiescence and peripheral tolerance. Science（2020）.

[2] Jun Liu et al. Immune-checkpoint proteins VISTA and PD-1 nonredundantly regulate murine T-cell responses. PNAS(2015).

[3] Li Wang et al. VISTA,a novel mouse Ig superfamily ligand that negatively regulates T cell responses.JEM(2011).

[4] Dallas B Flies et al. A Monoclonal Antibody Specific for the Programmed Death-1 Homolog Prevents Graft Versus Host Disease in Mouse Models. The Journal of Immunology(2011).

[5] Jinghua Wang et al. VSIG‐3 as a ligand of VISTA inhibits human T‐cell function. Immunology(2018).

[6] Robert J. Johnston et al. VISTA is an acidic pH-selective ligand for PSGL-1. Nature（2019）.

[7] Benjamin T. Slater et al. Structural insight into T cell coinhibition by PD-1H (VISTA). PNAS(2020).

[8] Xue Han et al. PD-1H(VISTA)–mediated suppression of autoimmunity in systemic and cutaneous lupus erythematosus. Science Translational Medicine(2019).

参考资料：

1# Researchers investigate molecule, VISTA,which keeps immune system quiet against cancer（比如说：Dartmouth-Hitchcock Medical Center）

2# Enforcing T cell innocence（比如说：Science）

3# 涎腺腺样囊病态癌里面cyclin+D1、p27、Ki67表达出来的深入研究

4# Curis and Aurigene Announce Amendment of Collaboration for the Development and Commercialization of CA-170（比如说：Curis）

5# Curis Announces Option and License Agreement with ImmuNext for the Development and Commercialization of Anti-VISTA Antibodies（比如说：Curis）

6# ImmuNext Enters Option and License Agreement with Curis for the Development and Commercialization of Antagonistic Anti-VISTA Antibodies in Oncology（比如说：ImmuNext）

7# 展品直一个团队连发两文报道PD-1H免疫诱导途径在自身免疫病里面的抑制作用